Présentation des programmes de recherche liés à la faculté de Médecine Sorbonne Université

OCTOPUS : obinutuzumab (anti-CD20) pour le traitement du lupus neuropsychiatrique

L’étude OCTOPUS (Obinutuzumab (CD20 antagonist) Treatment fOr neuropsychiatric luPUS) est une étude multicentrique nationale qui vise à évaluer l’efficacité de l’obinutuzumab, un anticorps monoclonal anti-CD20 dans les formes inflammatoires de lupus neuropsychiatrique.
Cette étude est importante car il n’existe que très peu de données pour le traitement de ces formes sévères de lupus, alors qu’elles ont un impact majeur sur la morbi-mortalité.
Cette étude s’inscrit dans le cadre du CRMR maladies auto immunes et systémiques rares, lupus et syndrome des anticorps anti-phospholipides coordonné par le Professeur Amoura.

Photo : Pr Zahir Amoura & Pr Fleur Cohen Aubart (Service de médecine interne, maladies auto immunes et systémiques - Hôpital Pitié-Salpêtrière, AP-HP- Sorbonne Université)

Administration intermittente de cefoxitine versus dose de charge suivie par une administration continue pour la prévention des infections du site opératoire en chirurgie colo-rectale ; étude multicentrique, randomisée en double aveugle
Le projet PYOPHANEB est le premier essai clinique financé en France de Phagothérapie (utilisation thérapeutique des bactériophages virus des bactéries) dans pneumonie associée à la ventilation mécanique due à Pseudomonas aeruginosa.
C’est un essai clinique supériorité contrôlé randomisé en bras parallèles contre placebo multicentrique.
Cet essai vise à comparer l’adjonction d’une solution bactériophages anti-P. aeruginosa spécifique ou de sérum physiologique (placebo) par voie nébulisée via un système d'administration pulmonaire de médicaments à tamis vibrant.
184 patients présentant une PAVM à P. aeruginosa pourront être inclus dans l’un des 13 centres (8 AP-HP dont 5 GHU AP-HP Sorbonne Université).
Les patients recevront à 3 nébulisations (J0-3-7) en plus d’une antibiothérapie intra-veineuse de 7 jours. Le critère de jugement principal est la survie à J28 sans récidive de PAVM à P. aeruginosa.
Cet essai utilisera des bactériophages français de qualité GMP déjà utilisés en traitement compassionnel chez l’homme au sein d’AP-HP Sorbonne Université.

Photo : Dr Alexandre Bleibtreu (Maladies infectieuses et tropicales - Hôpital Pitié-Salpêtrière, AP-HP-Sorbonne Université)

Étude HighCPAP : Pression positive continue versus haut débit nasal dans l’insuffisance respiratoire aiguë hypoxémique de novo : essai randomisé, contrôlé
L’insuffisance respiratoire aiguë hypoxémique de novo, dont la principale cause est la pneumonie infectieuse bactérienne ou virale, est l’une des premières causes d’admission en réanimation. Dans l’insuffisance respiratoire aiguë hypoxémique de novo, le recours à l’intubation est fréquent et est associé à une nette surmortalité. µPrévenir l’intubation est donc un enjeu thérapeutique majeur. Plusieurs outils ont été développés afin de prévenir l’intubation. La ventilation non-invasive est clairement délétère, probablement parce qu’elle se complique d’une sur distension pulmonaire, elle-même cause de lésion du parenchyme. L’oxygénothérapie humidifiée à haut débit semple diminuer le taux d’intubation et de mortalité, mais insuffisamment, d’où la nécessité de disposer de traitement adjuvant à l’oxygénothérapie humidifiée à haut débit.
La pression positive continue ou CPAP pourrait être l’un de ces traitements adjuvants. La CPAP permet en effet d’améliorer les propriétés mécaniques  de l’appareil respiratoire, sans risque de léser les poumons.
L’objectif de l’étude High CPAP est de comparer, dans l’insuffisance respiratoire aiguë hypoxémique de novo, deux stratégies d’oxygénation : l’oxygénothérapie humidifiée à haut débit avec des séances de CPAP contre l’oxygénothérapie humidifiée à haut débit seule. Le critère de jugement principal sera la mortalité 90 jours après l’admission en réanimation.

Photo : Pr Alexandre Demoule (Médecine intensive réanimation - Hôpital Pitié-Salpêtrière, AP-HP-Sorbonne Université)

PROTECT-IMID : risque de seconde maladie inflammatoire à médiation immunitaire chez les patients traités par biothérapies et immunosuppresseurs pour une maladie inflammatoire à médiation immunitaire
L’incidence des maladies inflammatoires à médiation immunitaire (IMID) augmente de façon globale et de plus en plus de patients sont atteints d’une 2e IMID entrainant une baisse de la qualité de vie. Certains immunosuppresseurs sont indiqués dans le traitement de plusieurs IMIDs et leur administration pourrait réduire le risque de développer une 2e IMID pour laquelle ils sont indiqués, mais inversement des effets secondaires dits paradoxaux ont été décrits avec un sur-risque de 2e IMID associé à certains immunosuppresseurs.
L’objectif de ce projet est d’évaluer le risque de développer une 2e IMID chez les patients atteints d’une maladie inflammatoire chronique intestinale, articulaire ou cutanée et débutant un traitement immunosuppresseur, à partir d’une cohorte de patients issue du système national des données de santé. Ce projet permettra de clarifier la balance bénéfice-risque de chaque classe médicamenteuse afin de mieux les positionner dans l’arsenal thérapeutique des IMIDs.

Photo : Dr Julien Kirchgesner (Gastroentérologie et nutrition - Hôpital Saint-Antoine, AP-HP-Sorbonne Université)

PREVENT-ICD PHRC-N : efficacité d’un algorithme basé sur un modèle de prédiction pour la prévention des troubles du comportement des impulsions secondaires au traitement de la maladie de Parkinson
La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative touchant plus de 150 000 patients en France. Les agonistes dopaminergiques sont souvent prescrits en première ligne de traitement, afin de diminuer l’apparition des complications motrices dues au traitement par levodopa. Cependant, sous ces traitements dopaminergiques, apparaissent des troubles comportementaux, appelés troubles du contrôle des impulsions (TCI). Les TCI principaux sont le jeu pathologique, les achats et l’alimentation compulsifs, l’hypersexualité, et des comportements reliés tels le hobbysime et les stéréotypies complexes (punding). Leur prévalence augmente au cours de l’évolution de la maladie, avec une incidence annuelle d’environ 10%/an, et la moitié des patients étant touchés après 5 ans de traitement. Ceci a d’importantes conséquences sur le plan social, familial et juridique. Ce projet va permettre d’évaluer l’efficacité d'un algorithme basé sur un modèle de prédiction, pour la prévention de ces TCI secondaires au traitement de la maladie de Parkinson.
Ce projet sera réalisé au sein des centres experts du réseau national de recherche clinique dans la maladie de Parkinson, NS-Park, labellisé F-Crin.

Photo : Dr Louise-Laure Mariani (Pharmacologie et neurologie - Centre d’investigation clinique de neurosciences - Hôpital Pitié-Salpêtrière, AP-HP Sorbonne Université)

PTH2 : traitement préemptif par aciclovir chez les patients intubés et ventilés mécaniquement présentant une réactivation HSV oro-pharyngée et une seule défaillance d’organe ou moins
Le projet PTH2 (Pre-emptive Treatment for Herpesviridae) est une étude randomisée en double aveugle visant à évaluer l’intérêt de l’aciclovir en pré-emptif chez les patients intubés ventilés en réanimation et qui présentent un réactivation oro-pharyngée à herpès simplex virus (HSV) et moins de 2 défaillances d’organes.
Le rationnel de cette étude est que la réactivation HSV dans l’oro-pharynx est fréquente chez les malades de réanimation, qu’elle peut se compliquer d’une réactivation HSV dans les voies aériennes distales, et chez certains malades d’une véritable maladie pulmonaire à HSV. Ces réactivations HSV sont associées à un pronostic défavorable, et une étude précédente avait montré qu’un traitement pré-emptif par aciclovir ne permettait pas de réduire la durée de ventilation mécanique, mais qu’il existait une tendance à la diminution de mortalité chez les malades recevant de l’aciclovir, cette diminution de mortalité étant significative chez les patients présentant moins de 2 défaillances d’organes. Le but de cette étude est donc de confirmer les résultats de la première étude, et donc de démontrer, chez les malades intubés en réanimation et qui présentent une réactivation HSV oro-pharyngée et moins de 2 défaillances d’organes, qu’un traitement pré-emptif par aciclovir permet de réduire la mortalité par rapport à un placebo.
L’étude prévoit d’inclure 246 malades en multicentrique (7 centres) sur une période de 3 ans.
L’hypothèse est qu’un traitement par aciclovir permet de réduire la mortalité de 30 à 15% (réduction absolue de 15%).

Photo : Pr Charles-Edouard Luyt (Médecine intensive réanimation - Hôpital Pitié-Salpêtrière, AP-HP-Sorbonne Université)

CALDIFF : validation d’un biomarqueur pronostique obtenu par imagerie cérébrale de diffusion dans l’adrénoleucodystrophie liée à l’X
–L’adrénoleucodystrophie liée à l’X (ALD, 1/15 000 naissances) est la plus fréquente des leucodystrophies – maladies héréditaires touchant la substance blanche cérébrale. En dehors de la myélopathie (100% des patients) et de l’atteinte surrénalienne (85%), les hommes atteints d’ALD peuvent développer une atteinte cérébrale inflammatoire sévère conduisant au décès en quelques années. La prise en charge actuelle des patients ne permet de détecter que la moitié des formes cérébrales, du fait du manque de sensibilité de l’imagerie structurelle conventionnelle, de l’expertise requise pour détecter les lésions précoces, et de la méconnaissance en neurologie adulte du risque des patients ALD de développer cette atteinte inflammatoire. Pourtant, des traitements peuvent enrayer la progression de la démyélinisation lorsqu’elle est détectée précocement, en particulier la greffe de cellules souches hématopoïétiques, et possiblement de nouvelles molécules ayant une action anti inflammatoire cérébrale (ex. Leriglitazone). Améliorer le diagnostic précoce des formes cérébrales inflammatoires est donc un enjeu prioritaire dans l’ALD. CALDIFF propose de comparer les performances diagnostiques de l’imagerie par tenseur de diffusion (DTI), couplée à une analyse automatisée et calibrée par la plateforme BrainQuant, à la méthode de référence (imagerie conventionnelle avec injection de gadolinium interprétée par un comité d’expert). Nos données préliminaires indiquent un gain diagnostique d’un an par la méthode DTI/BrainQuant. Nous allons tester cette hypothèse auprès de 100 patients, suivis dans 10 centres en France, sur une période de suivi de 3 ans. Les bénéfices attendus de CALDIFF sont un diagnostic précoce et étendu (cf. ne dépendant plus des experts) des formes cérébrales inflammatoires d’ALD afin de mettre en œuvre des traitements précoces et de réduire la mortalité.

Photo : Pr Fanny Mochel (Département de génétique médical - Hôpital Pitié-Salpêtrière, AP-HP-Sorbonne Université)

Projet TPTREG : thérapie cellulaire Treg dans la transplantation pulmonaire
Les cellules T régulatrices (Treg) jouent un rôle clé dans le maintien de la tolérance au soi et peuvent donc être manipulées à des fins thérapeutiques dans la transplantation d’organe solide avec pour objectif de diminuer la dose des traitements immunosuppresseurs et donc leurs effets indésirables au long cours. En complément des essais de phase I en cours THTREG et TRTREG, évaluant la thérapie cellulaire Treg autologue dans la transplantation hépatique et rénale, l’essai de phase I TPTREG évalue la sécurité de la thérapie cellulaire Treg autologue chez des patients transplantés du poumon.
Cet essai (tout comme les essais THTREG et TRTREG) est piloté par le Pr Makoto Miyara au sein du département d’immunologie dirigé par le Pr Guy Gorochov dans le DMU BioGem (Pr Rachel Lévy).
Le recrutement des patients est réalisé sous la direction du Dr Antoine Roux du service de transplantation pulmonaire de l’hôpital Foch, la production des cellules thérapeutiques nécessite une lymphaphérèse réalisée sous la supervision du Dr Nabih Azar (centre clinique d’hémobiothérapie) et une culture en condition cGMP (clinical grade good manufacture process) dans le centre APHP de thérapie cellulaire et génique dirigé par le Pr Jérôme Larghero.

Photo : Pr Makoto Miyara (Immunologie - Hôpital Pitié-Salpêtrière, AP-HP-Sorbonne Université)

IRON-DEP : traitement de l’anémie après césarienne par fer intraveineux versus fer oral et dépression du post-partum : un essai randomisé contrôlé multicentrique en ouvert
Le projet IRON-DEP est un essai randomisé multicentrique en ouvert qui a pour objectif de comparer la fréquence de la dépression du postpartum 8 semaines après l’accouchement entre les femmes traitées par fer intra veineux et celles traitées par fer per os pour une anémie par carence martiale en post-opératoire de césarienne. Il est prévu d’inclure 2860 femmes dans cet essai sur une durée de 30 mois.
Ce projet est porté par le Pr Marie-Pierre Bonnet, investigatrice principale et anesthésiste réanimateur à l’hôpital Armand-Trousseau (Sorbonne Université GRC-29, DMU DREAM, AP-HP), par le Dr Catherine Deneux, responsable scientifique du projet et directrice de recherche au sein de l’équipe EPOPé, INSERM U1153 (CRESS). Le monitorage de l’étude a été confié au Dr Benjamin Granger et à Mme Sarra Pochon du centre de pharmaco-épidémiologie de l’AP-HP dirigé par le Pr Florence Tubach.

Photo : Pr Marie-Pierre Bonnet (Anesthésie-réanimation - Hôpital Trousseau, AP-HP-Sorbonne Université)

CORIUM : Corticoïdes ou corticoides associés au immunoglobulins dans le traitement de la myocardite fulminante, un essai randomisé adaptatif en double aveugle
La myocardite fulminante est une inflammation sévère du myocarde, très souvent déclenchée par une infection virale. Ces patients présentent un choc cardiogénique nécessitant un support hémodynamique par des inotropes et/ou une assistance extracorporelle. La mortalité de cette pathologie, touchant des sujets jeunes, reste très élevée (environ 35%) malgré un meilleur accès aux techniques extracorporelles depuis une quinzaine d’années.
Le traitement de cette maladie, plus particulièrement de son principal type histologique (la myocardite lymphocytaire), reste débattu. Certaines équipes proposent un traitement par bolus de corticoïde parfois associés à des d’immunoglobulines tandis qu’un simple support d’organe sans traitement spécifique permet également une récupération cardiaque dans un très large nombre de cas.
L’étude CORIUM, un essai randomisé contrôlé adaptatif multicentrique en double aveugle, permettra de comparer un traitement par bolus de corticoïde + immunoglobulines vs corticoïde seul vs placebo.
Cette étude inclura 120 patients au sein de 14 services de réanimation ou unités de soins intensif de cardiologie sur une période maximale de 4 ans. Le critère de jugement principal sera un critère hiérarchique composite incluant la mortalité ou transplantation cardiaque à J28 et le nombre de jours vivants sans assistance extracorporelle et sans inotrope à J28.

Photo : Pr Matthieu Schmidt (Médecine intensive réanimation - Hôpital Pitié-Salpêtrière, AP-HP-Sorbonne Université)

COR-SSC : Traitement des cicatrices cornéennes invalidantes par injection intra-stromale de cellules souches stromales cornéennes cultivés
La cornée et un tissu transparent qui assure les 2/3 du pouvoir de réfraction de l’œil. De nombreuses pathologies peuvent altérer sa transparence et entraîner un handicap visuel. Ces pathologies sont une des premières causes de cécité dans le monde. Le projet COR-SSC a pour objectif de traiter les cicatrices cornéennes entraînant un handicap visuel par injection de cellules souches stromales cornéennes.
Il est porté par le groupe de recherche clinique 32 (Sorbonne Université, centre hospitalier national d’ophtalmologie des 15-20) et fait suite à des travaux précliniques de la même équipe qui ont montré l’effet thérapeutique (restauration de la transparence cornéenne) de ces cellules souches chez la souris. C’est un essai clinique national multicentrique prospectif de phase 1-2 visant à évaluer l’effet thérapeutique et la sécurité de cette thérapie cellulaire chez l’homme.
À terme, cette thérapie cellulaire (traitement peu invasif) pourrait remplacer la greffe de cornée (traitement de référence invasif) dans ces indications.

Photo : Pr Vincent Borderie (Ophtalmologie – GRC 32 - Hôpital des 15-20- Sorbonne Université)

BEZURSO : BEZafibrate in combination with URSOdeoxycholic acid in primary biliary cholangitis
–L’essai BEZURSO, PHRC récemment publié dans le New England Journal of Medicine, a montré que le bézafibrate à la dose de 400 mg par jour, comparé à un placebo, permet d’améliorer, voire de normaliser, les paramètres biochimiques pronostiques et les symptômes (prurit) des patients atteints de cholangite biliaire primitive (CBP), maladie cholestatique du foie évoluant vers la cirrhose et ses complications, en situation de réponse incomplète au traitement de référence par l’acide ursodésoxycholique.
–L’essai BEZURSO2, cette fois, a pour objectif d’évaluer si le bézafibrate administré à la dose de 200 mg par jour, comparé à 400 mg par jour ou à un placebo, permet d’avoir les mêmes effets bénéfiques tout en réduisant l’incidence des effets secondaires (douleurs musculaires, insuffisance rénale) chez des patients atteints de CBP ayant une élévation persistante modérée des enzymes hépatiques.
–Si cet essai s’avère positif, il permettra de mieux définir les posologies et d’étendre les indications du bézafibrate dans le traitement de la CBP.

Photo : Dr Christophe Corpechot (Centre de recherche Saint-Antoine - Hôpital Saint-Antoine, AP-HP-Sorbonne Université)

(PRT-K) GICICA – Déterminants génétiques des myocardites induites par les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires––Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICI) sont actifs dans divers cancers, mais ils peuvent induire des effets indésirables parmi lesquelles la myocardite-ICI (ICIM), qui est rare mais souvent fatale (~50%). L'ICIM est dû à la stimulation par les ICI des lymphocytes T cytotoxiques (LT) reconnaissant un antigène musculaire induisant une nécrose myocardique. Les antigènes leucocytaires humains (HLA) sont des protéines de surface cellulaire essentielles à la régulation du système immunitaire agissant via la présentation d’antigènes par les cellules présentatrices d'antigène aux LT, déclenchant ensuite la destruction/tolérance des cellules porteuses de cet antigène. Le système HLA (chromosome 6) est la région la plus polymorphe du génome humain et est associé à l'auto-immunité, dont la myocardite. Les allèles HLA de classe I sont fortement associés aux réactions d'hypersensibilité aux médicaments médiées par les LT, avec peu de patients (~10) devant être testés pour prévenir un seul cas ; ce qui conduit à une évaluation systématique pré-thérapeutique de certains variants HLA pour certains médicaments (abacavir). Les objectifs de ce projet est de :

1. –Réaliser une étude pangénomique pour identifier les variants (dont HLA) associés à l'ICIM;
2. Construire un score de risque polygénique basé sur des variants communs pour prédire l’incidence d’ICIM en cas de prise d’ICI;
3. Évaluer les propriétés diagnostiques de variants sélectionnés pour discriminer les ICIM vs des cas initialement suspectés puis réfutés

Photo : Pr Joe Elie Salem (Pharmacologie - Hôpital Pitié-Salpêtrière, AP-HP-Sorbonne Université)

KIN-ATTACK-FMF : essai randomisé chez les patients atteints de fièvre méditerranéenne familiale résistante à la colchicine et sous colchicine au long cours, évaluant l’efficacité du traitement par Anakinra administré en cas de crise comparé à un traitement symptomatique
–––La fièvre méditerranéenne familiale (FMF) est la plus fréquente des maladies auto inflammatoires génétiques. Elle est responsable de la survenue dès l’enfance de crises inflammatoires douloureuses récidivantes, abdominales, thoraciques et/ou articulaires. Environ 10 à 15 % des patients souffrent de symptômes récurrents invalidants malgré un traitement de fond par colchicine.
–Les antis IL-1 sont autorisés en traitement de seconde intention, au long cours, chez les patients insuffisamment répondeurs à la colchicine. Certains de ces patients ne souhaitent pas être traités au long cours par biothérapie mais souhaitent bénéficier d’un traitement de la crise plus efficace.
–Notre PHRC KIN-ATTACK-FMF est un essai thérapeutique contrôlé randomisé dont le but est d’évaluer l’efficacité d’un traitement par anakinra à la demande, comparé à un traitement antalgique standard chez les patients suivis pour FMF résistante à la colchicine. Notre hypothèse est que l’injection précoce d’anakinra dès le début des symptômes et pendant 4 jours pourrait réduire le nombre de jours de crises par rapport à un traitement antalgique standard et améliorer la qualité de vie des patients.

Photo : Dr Léa Savey (Médecine interne - GRC amylose AA n°28 - Hôpital Tenon, AP-HP- Sorbonne Université)