Cancer colorectal métastatique : amélioration majeure du pronostic grâce à la combinaison de deux immunothérapies

Un déficit du système de réparation des mésappariements de l'ADN est présent chez 4 % à 7 % des patients pris en charge pour un cancer colorectal métastatique. Il arrive que les cellules cancéreuses, et particulièrement en cas de tumeur MSI, parvienne à « endormir » le système immunitaire. Les lymphocytes T sont alors inactifs et le cancer peut se développer. L’immunothérapie consiste à « réveiller » le système immunitaire du patient par une inhibition des points de contrôle (immune check point inhibitors) pour qu’il détruise les cellules cancéreuses. Alors que ces patients n’obtiennent généralement pas de bons résultats avec la chimiothérapie standard, associée ou non à des thérapies ciblées, le caractère MSI-H/dMMR de la tumeur est un facteur prédictif majeure de l’efficacité d’un traitement par immunothérapie.

Une simple immunothérapie par pembrolizumab (anticorps anti-PD1) a déjà fait la preuve de son efficacité¹  et a obtenu une autorisation de mise sur le marché dans l’indication du cancer colorectal métastatique MSI/dMMR. L’étude CheckMate-8HW évalue dans la même indication une double immunothérapie par nivolumab (anticorps anti-PD1) et ipilimumab (anticorps anti-CTLA4).

L’étude CheckMate-8HW, dont le promoteur est Bristol Myers Squibb France, portait sur l’association du nivolumab et l'ipilimumab, chez des patients atteints d’un cancer colorectal métastatique avec une instabilité des microsatellites élevée ou une déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (MSI-H/dMMR).

839 patients, âgés de 18 ans ou plus, atteints d'un cancer colorectal métastatique MSI-H/dMMR ont été randomisés dans 121 centres et 23 pays pour recevoir l'un des schémas thérapeutiques suivants :

• Nivolumab + ipilimumab
• Nivolumab seul
• Chimiothérapie ± bevacizumab ou cetuximab.

Les traitements ont été poursuivis dans tous les groupes jusqu'à ce que la maladie progresse ou que la toxicité devienne inacceptable, ou pour une durée maximale de deux ans dans les groupes nivolumab ± ipilimumab.

Cette publication rapporte les résultats du premier objectif de cette étude qui était d’évaluer la survie sans récidive ou décès des patients randomisés entre le groupe nivolumab et ipilimumab et le groupe chimiothérapie avec ou sans thérapie ciblée en première ligne de traitement.

Parmi les patients randomisés pour ce premier objectif, 171 dans le groupe nivolumab et ipilimumab et 84 dans le groupe de la chimiothérapie avaient des cancers colorectaux MSI-H/dMMR confirmés de manière centralisée. Après 31.5 mois de suivi médian, 72 % des patients traités par nivolumab et ipilimumab et 14 % des patients traités par chimiothérapie étaient en vie, sans progression de la maladie deux ans après le début du traitement, l’étude ayant atteint son objectif principal avec une différence statistiquement significative entre les deux groupes (p <0.001).

La différence durable de survie sans progression était observée entre les groupes dès le troisième mois de leur traitement. Le profil de sécurité de l'association nivolumab et ipilimumab était différent de celui de la chimiothérapie, avec moins d'effets secondaires de grade 3/4 liés au traitement pour le bras immunothérapie (23 % vs 48 %).

L’association de nivolumab et d'ipilimumab chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique MSI-H/dMMR a réduit de façon majeure le risque de progression de la maladie ou de décès par rapport à la chimiothérapie seule ou avec bevacizumab ou cetuximab et pourrait devenir l’une des options thérapeutiques standard dans cette situation.

L'étude CheckMate 8HW se poursuit pour l’évaluation du deuxième objectif principal : l’évaluation de la survie sans progression ou décès chez les patients recevant nivolumab et ipilimumab versus nivolumab seul, quelle que soit la ligne de traitement, ainsi que les critères secondaires, dont la survie globale. Les résultats du deuxième objectif principal de cette étude seront présentés par le Pr Thierry André au prochain congrès de l’ASCO-GI, qui se tiendra du 23 au 25 janvier 2025 à San Francisco.

Références : Thierry Andre, Elena Elez, Eric Van Cutsem, Lars Henrik Jensen, Jaafar Bennouna, Guillermo Mendez, Michael Schenker, Christelle de la Fouchardiere, Maria Luisa Limon, Takayuki Yoshino, Jin Li, Heinz‑Josef Lenz, Jose Luis Manzano Mozo, Giampaolo Tortora, Rocio Garcia‑Carbonero, Laetitia Dahan, Myriam Chalabi, Rohit Joshi, Eray Goekkurt, Maria Ignez Braghiroli, Timucin Cil, Elvis Cela, Tian Chen, Ming Lei, Matthew Dixon, Sandzhar Abdullaev et Sara Lonardi et CheckMate 8HW Investigators. Nivolumab plus Ipilimumab in Microsatellite-Instability-High Metastatic Colorectal Cancer.- N Engl J Med. 2024 Nov 28;391(21):2014-2026.

 1. André T, Shiu KK, Kim TW et al. Pembrolizumab in microsatellite-instability-high advanced colorectal cancer. N. Engl. J. Med. 383(23), 2207-2218 (2020).

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