Un nouveau régime de traitement prometteur pour réduire la mortalité chez les patients présentant une cardio-myotoxicité due aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire

Parmi les patients atteints de cancer qui ont développé une cardiotoxicité après un traitement par un inhibiteur du point de contrôle immunitaire (ICI), ceux qui ont été traités par abatacept (Orencia), ruxolitinib et ventilation mécanique si nécessaire ont eu un taux de mortalité significativement plus faible que ceux qui ont été traités par un traitement standard par forte dose de corticostéroïdes, selon une étude publiée dans Cancer Discovery, une revue de l'American Association for Cancer Research (AACR).

Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaire constituent une classe d'agents immuno-thérapeutiques qui influent sur l’état d’activation de certaines cellules immunitaires, les rendant plus efficaces pour tuer les cellules cancéreuses. Dans de rares cas, cela entraîne une hyperactivité du système immunitaire qui va attaquer les cellules musculaires, y compris celles du cœur.

"L'immunothérapie réveille le système immunitaire, mais elle réveille parfois des cellules T autoréactives qui détruisent votre propre corps", a déclaré Joe-Elie Salem, auteur coordonnateur de l'étude, médecin et enseignant-chercheur à la faculté de médecine de Sorbonne Université exerçant au sein d’un des centres d'investigation clinique dont les domaines de recherche sont axés sur le cancer (en partenariat avec l’Institut Universitaire du Cancer) et le cardio-métabolisme. "Le cœur est en tête de liste des organes que l'on ne veut pas endommager par une hyperactivation du système immunitaire".

Ce type de dommage musculaire est connu sous le nom de cardio-myotoxicité, ou de myocardite lorsqu'il implique le muscle cardiaque. Les patients sous traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire (ICI) sont à risque de développer des myocardites, qui survient heureusement chez moins de 1% des patients traités par ICI. Si des signes de myocardite apparaissent, les patients reçoivent généralement des corticostéroïdes à forte dose. Cette stratégie relativement peu spécifique est insuffisante pour certains patients sévères entraînant un taux de mortalité compris entre 20 et 60 pour cent, a déclaré Joe-Elie Salem.

Joe-Elie Salem et ses collègues ont émis l'hypothèse que des thérapies ciblant directement les cellules T auto-réactives et des macrophages qui les activent pourraient améliorer la gestion des patients présentant cette toxicité cardiaque. L'abatacept, approuvé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, empêche les macrophages d'activer les cellules T et est parfois utilisé à faible dose pour aider à traiter la myocardite liée à l'ICI. Le ruxolitinib inhibe les protéines immunostimulantes JAK1 et JAK2, diminuant ainsi également l'activation des cellules T.

Alors que l'abatacept peut prendre plusieurs semaines pour atteindre une efficacité optimale, ce qui en fait un traitement de fond, le ruxolitinib a une durée de vie courte et commence à agir presque immédiatement. Joe-Elie Salem et ses collègues ont émis l'hypothèse que les deux médicaments pourraient former une association puissante chez les patients atteints de myotoxicité sévère.

Quarante patients cancéreux consécutifs admis à l'Assistance Publique-Hôpitaux de Paris – Sorbonne Université (Hôpital Pitié-Salpêtrière) avec une myocardite confirmée liée à l'ICI (inhibiteur de point de contrôle immunitaire) ont été évalués dans cette étude. Les 10 premiers patients ont été traités selon le standard de soins, comprenant des corticostéroïdes à forte dose et, en cas de résistance, d'autres immunosuppresseurs déterminés par l'équipe soignante. Les 30 patients suivants ont été traités en fonction de la gravité de leur maladie et de l'étendue de la myotoxicité. Vingt-six patients éligibles dans le groupe expérimental ont reçu des corticostéroïdes à faible dose et en général au moins trois perfusions d'abatacept à forte dose (environ 20 mg/kg). Vingt-deux des patients de ce groupe présentaient une myocardite sévère (grade 3+), et 17 d'entre eux ont reçu du ruxolitinib en plus de l'abatacept.

Tous les patients du groupe de traitement expérimental ont été régulièrement surveillés pour détecter la propagation de la myotoxicité aux muscles respiratoires afin de déterminer l'éligibilité à une assistance de ventilation, si nécessaire. Dix patients répondaient aux critères de ventilation élective, et huit ont été placés sous ventilateur.

Le taux de mortalité lié à la myotoxicité était de 60 % chez les patients du groupe de soins standard et de 3,3 % chez les patients du groupe de traitement expérimental ; le seul décès lié à la myotoxicité dans le groupe de traitement expérimental est survenu chez une patiente qui a refusé la ventilation élective.

Pour les patients du groupe de traitement standard, le taux de survie global était de 40 % à 3 mois et de 20 % à 6 mois après le traitement. Pour les patients du groupe de traitement expérimental, le taux de survie global était de 77 % à 3 mois et de 70 % à 6 mois après le traitement.

"Bien qu'il ne s'agisse pas d'un essai clinique randomisé, l'amélioration significative des résultats lorsque les patients sont traités avec les thérapies ciblées proposées est suggestive de l'utilité de ce régime", a déclaré Joe-Elie Salem.

Il a également souligné que l'aspect médecine personnalisée de ce nouveau régime pour gérer la myotoxicité est tout aussi important que les traitements eux-mêmes. "Nous devons reconnaître que les patients n'ont pas tous besoin de l'ensemble du traitement ; vous pouvez avoir besoin de l'ensemble du traitement pour les cas graves et seulement d'une partie du traitement pour les cas modérément symptomatiques, ou même de rien du tout pour les cas asymptomatiques identifiées par des stratégies de dépistage systématique", a déclaré Joe-Elie Salem. "Même si la question de savoir si nous devons dépister systématiquement la myocardite chez les patients mis sous ICI et surveiller la gravité de chaque patient avant de débuter ou non le traitement fait l'objet d'un débat dans la littérature, pour moi, il n'y a aucun doute concernant l’utilité du dépistage et d’une stratégie thérapeutique personnalisée."

Les limites de cette étude comprennent la petite taille de l'échantillon, qui a empêché les analyses de sous-groupes basées sur les données démographiques des patients et le type de traitement ICI reçu. Cette étude n'était pas un essai clinique randomisé.

Le financement de cette étude a été assuré par le Centre d'investigation clinique Paris-Est. Joe-Elie Salem a consulté ou siégé en tant que membre de conseils consultatifs pour Bristol Myers Squibb, Novartis, Banook Group, AstraZeneca et BeiGene et détient des brevets liés au traitement des effets indésirables immunitaires liés aux inhibiteurs de point de contrôle (ICI).

Référence :

Joe-Elie SALEM; Marie BRETAGNE; Baptiste ABBAR; Sarah LEONARD-LOUIS; Stéphane EDERHY; Alban REDHEUIL; Samia BOUSSOUAR; Lee S NGUYEN;  Adrien PROCUREUR; Frederic STEIN; Charlotte FENIOUX Perrine DEVOS; Paul GOUGIS; Martin DRES; Alexandre DEMOULE; Dimitri PSIMARAS; Timothee LENGLET; Thierry MAISONOBE; Marc PINETON DE CHAMBRUN; Guillaume HEKIMIAN; Christian STRAUS; Jesus GONZALEZ-BERMEJO; David KLATZMANN; Aude RIGOLET; Perrine GUILLAUME-JUGNOT; Nicolas CHAMPTIAUX; Olivier BENVENISTE; Nicolas WEISS; Samir SAHEB; Philippe ROUVIER; Isabelle PLU; Estelle GANDJBAKHCH; Mathieu KERNEIS; Nadjib HAMMOUDI; Noel ZAHR; Claudia LLONTOP; Capucine MORELOT-PANZINI; Lorenz LEHMANN; Juan QIN; Javid MOSLEHI;  Michelle ROSENZWAJG; Thomas SIMILOWSKI, Yves ALLENBAC. Cancer Discovery

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