PATHOGÉNÈSE-COV2
Physiopathologie de l’infection des voies aériennes par le SARS-CoV2
Projet porté par Loïc Guillot (CRSA UMR 938)
L'un des enjeux majeurs de cette crise sanitaire, causée par le syndrome respiratoire aigu sévère (SARS)-coronavirus (CoV)-2, est d'identifier les facteurs de susceptibilité à l’infection afin d'adapter les recommandations de santé publique et de réduire le risque de contracter la Covid-19. Ceci est particulièrement important pour les personnes les plus vulnérables, comme les patients atteints de maladies respiratoires chroniques dont fait partie la mucoviscidose.
La mucoviscidose est une maladie génétique rare due à des variants du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) qui entraînent une dysfonction des cellules épithéliales bronchiques. Au cours de l'évolution de la maladie, les poumons des patients sont inflammés et infectés de manière chronique par divers agents infectieux, dont la bactérie Pseudomonas aeruginosa, responsable d’une augmentation de la morbidité et de la mortalité des patients.
Compte tenu de leur maladie pulmonaire, on peut raisonnablement s'attendre à ce que les patients atteints de mucoviscidose soient plus à risque de développer une COVID-19 sévère, mais l'ampleur de ce risque reste aujourd’hui incertaine.
Le rapport multinational le plus récent a recensé 181 cas de patients atteints de mucoviscidose infectés par le SARS-CoV-2 et a enregistré 7 décès. Parmi ces 181 patients, 51 % avaient une infection chronique des voies respiratoires par P. aeruginosa avant l’infection à SARS-Cov-2. Seuls 18% des patients sont restés asymptomatiques 47 % ont dû être hospitalisés.
Conjointement aux études de suivi clinique menées pour estimer plus précisément le risque de COVID-19 de ces patients, notre équipe réalise des travaux de recherche fondamentale sur la physiopathologie de l'infection par le SARS-CoV-2 afin de comprendre comment le virus affecte les patients atteints de mucoviscidose, et plus particulièrement les mécanismes d’infection des cellules épithéliales respiratoires par le virus.
En effet, les cellules épithéliales des voies respiratoires jouent un rôle essentiel dans la régulation de la réponse immunitaire et de la gravité de la COVID-19. Plusieurs études portant sur le tropisme cellulaire du SARS-CoV-2 ont démontré que les cellules ciliées et sécrétoires sont les principales cibles de l'infection. Le virus infecte les voies respiratoires principalement par le biais du récepteur de surface cellulaire, l'enzyme de conversion de l'angiotensine-2, et il a été démontré qu’une protéase spécifique de l'hôte appelée sérine protéase transmembranaire 2 T(MPRSS2), joue un rôle majeur dans l'infection par le SARS-CoV-2.
Nous avons fait l’hypothèse que l’infection des patients atteints de mucoviscidose par P. aeruginosa pouvait influencer l’infection au virus. Dans ce contexte, nos travaux en cours montrent que le principal composant des flagelles de P. aeruginosa, la protéine flagelline, augmente l'expression de TMPRSS2 dans les cellules épithéliales des voies respiratoires. Cette expression accrue de TMPRSS2 est associée à une augmentation du niveau d'infection par le SARS-CoV-2, en particulier dans les cellules des patients atteints de mucoviscidose.
Nous avons observé que cette régulation mettait en jeu une activation de la voie de signalisation associé au récepteur Toll-like-receptor 5 comprenant l'activation de la kinase p38 et du facteur de transcription NF-kB.
Ces résultats obtenus in vitro suggèrent que les patients atteints de mucoviscidose et infectés par P. aeruginosa pourraient être plus à risque de développer une COVID-19 sévère.